Velika tragedija pogodila je klub iduće sezone. Dana 6. veljače 1958. zrakoplov s Unitedovim igračima, koji su se vraćali s utakmice Kupa prvaka u Beogradu, srušio se za vrijeme polijetanja iz Münchena. U nesreći je živote izgubilo osam igrača: Geoff Bent, Roger Byrne, Eddie Colman, Duncan Edwards, Mark Jones, David Pegg, Tommy Taylor i Liam "Billy" Whelan, te još petnaest putnika, uključujući Unitedove članove osoblja: Waltera Crickmera, Berta Whalleyja i Toma Curryja. Nesreća se vjerojatno mogla izbjeći, jer su toga dana bila već dva neuspješna polijetanja, prije trećeg, fatalnog. Naime, na kraju piste bilo je dosta rastopljenog snijega, koji je usporavao avion, tako da nije mogao postići brzinu potrebnu za polijetanje. Avion je proklizao s kraja piste, prošao kroz ogradu te udario u kuće, koje su srećom bile nenaseljene. Unitedov vratar Harry Gregg, unatoč tome što je bio teško ozljeđen, od straha da avion ne eksplodira uhvatio je Bobbyja Charltona - koji je debitirao u dresu Uniteda tek 18 mjeseci ranije, i Dennisa Violleta, te ih je odvukao na sigurno. Sedam igrača preminulo je na mjestu nesreće, a Duncan Edwards je umro idući dan u bolnici. Među preživjelima bio je Johnny Berry, koji je zbog teških ozljeda morao prekinuti karijeru. Minhenski liječnici nisu gajili previše nade da će Matt Busby preživjeti, što mu je ipak uspjelo te je pušten iz bolnice dva mjeseca kasnije.

Nakon tragedije, bilo je glasina da će se United povući iz svih natjecanja, što se ipak nije dogodilo. Jimmy Murphy je privremeno postao trener dok se Busby ne oporavi od ozljeda, te je klub nastavio igrati s preostalim igračima. Unatoč nesreći, United je ponovno došao da finala FA kupa, gdje je poražen od Boltona. Na kraju sezone UEFA je ponudila mogućnost engleskom nogometnom savezu da se i United i aktualni prvaci Wolverhampton natječu u Kupu prvaka, u spomen na žrtve, no savez je to odbio. Manchester je iduće sezone osvojio drugo mjesto u prvenstvu, što je bio odličan rezltat za ekipu koja je izgubila 9 igrača.